دانلود پایان نامه ارشد : بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید

دانلود متن کامل پایان نامه مقطع کارشناسی ارشد رشته داروسازی

عنوان : بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید

دانشگاه آزاد اسلامی

واحد علوم دارویی

پایان نامه

جهت دریافت درجه دکتری داروسازی

موضوع:

بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده

 N-آریل فتالامید

اساتید راهنما:

جناب آقای دکتر حامد شفارودی

جناب آقای دکتر احمد رضا دهپور

استاد مشاور:

جناب آقای دکتر اصغر داوود سال تحصیلی: 91-1390

برای رعایت حریم خصوصی نام نگارنده پایان نامه درج نمی شود(در فایل دانلودی نام نویسنده موجود است)تکه هایی از متن پایان نامه به عنوان نمونه :(ممکن است هنگام انتقال از فایل اصلی به داخل سایت بعضی متون به هم بریزد یا بعضی نمادها و اشکال درج نشود ولی در فایل دانلودی همه چیز مرتب و کامل است)                                                فهرست مطالب                              عنوان                                                                                                صفحه 
  خلاصه فارسی................................................................................................................................................................. 1فصل اول: کلیات1- 1.ضرورت و اهمیت موضوع......................................................................................................................................... 31- 2.هدف...............................................................................................................................................................................3فصل دوم: بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه    بخش اول:بررسی متون                                                                         2-1-1. مقدمه.................................................................................................................................................................. ......52-1-2. تاریخچه.............................................................................................................................................................. ......72-1-3. التهاب................................................................................................................................................................. ......7 2-1-3-1. علایم التهاب......................................................................................................................................................92-1-3-2. مدیاتور های التهاب.........................................................................................................................................92-1-3-3. پاسخ التهابی.......................................................................................................................................................92-1-4. ایکوزانوئیدها..........................................................................................................................................................112-1-4-1. تعریف.............................................................................................................................................................. 112-1-4-2. ساختمان و بیوسنتز......................................................................................................................................112-1-5. مسیر سیکلواکسیژناز..........................................................................................................................................142-1-5-1. پروستاگلاندین‌ها.............................................................................................................................................182-1-5-1-1. تاریخچه...................................................................................................................................................... 182-1-5-1-2. ساختمان.................................................................................................................................................... 182-1-5-2. اثرات بیولوژیک پروستانوئیدها................................................................................................................... 192-1-5-2-1. نقش پروستانوئیدها در فرآیند درد و التهاب..................................................................................... 212-1-6-3.آنزیم سیکلواکسیژناز  و  ایزوفرمهای  آن..................................................................................................212-1-5-3-1.ساختمان بیوشیمیایی ایزوفرم‌های آنزیم سیکلو اکسیژناز..............................................................222-1-5-3-2.ساختمان سه بعدی آنزیم سیکلو اکسیژناز..........................................................................................232-1-5-3-3.جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی.............................................................................................................. 252-1-5-3-4.مقایسه‌ی جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی cox-1وcox-2 ........................................................... 272-1-5-3-5.مقایسه‌ی cox-1 و cox-2 دراتصال به مهارکننده‌های سیکلو اکسیژناز...................................292-1-5-3-6. بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم cox-1 و مهار کننده............................................... 302-1-5-3-7.بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم cox-2-مهار کننده ................................................. 312-1-6.مهار کننده‌های سیکلواکسیژناز..................................................................................................................... 332-1-6-1.مهار کننده‌های کلاسیک (غیرانتخابی).................................................................................................. 342-1-6-1-1.طبقه‌بندی ساختمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز................................. 342-1-6-1-1-1.سالیسیلات‌ها.................................................................................................................................... 382-1-6-1-1-2. آریل آلکانوئیک اسیدها..................................................................................................................39 2-1-6-1-1-3. N–آریل آنترانیلیک اسید ها (فنامات ها)............................................................................... 402-1-6-1-1-4. انوئیک اسیدها (اکسیکامها)........................................................................................................ 412-6-1-2.مکانیسم مهار آنزیم سیکلو اکسیژناز توسط مهار کنندگان غیر انتخابی...................................... 422-1-6-1-3.کاربردهای درمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز......................................432-1-6-1-3-1. فعالیت  ضد التهابی داروهای ضد التهاب غیر استروئی...................................................... 432-1-6-1-3-2.اثرات ضد تب داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی................................................................ 442-1-6-1-3.عوارض جانبی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز............................................. 442-1-6-1-4-1. عوارض گوارشی............................................................................................................................. 452-1-6-1-4-2. عوارض پوستی :............................................................................................................................ 472-1-6-1-4-3. عوارض کلیوی :............................................................................................................................. 472-1-6-1-4-4. عوارض کبدی :.............................................................................................................................. 482-1-6-1-4-5. اثرات داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی بر پلاکت ها...................................................... 482-1-6-1-4-6. واکنش حساسیت به نور:............................................................................................................   482-1-6-2. مهارکننده های انتخابی COX2 ......................................................................................................  482-1-6-2-1. طبقه‌بندی ساختمانی مهار کنندگان انتخابی cox-2 .............................................................  492-1-7. مسیر لیپوکسیژناز........................................................................................................................................ 502-1-8-1.  لکوترین‌ها..............................................................................................................................................  502-1-7-1-1. بیوسنتز...............................................................................................................................................  512-1-7-1-2. اثرات بیولوژیک لکوترین‌ها.............................................................................................................  542-1-7-1-3. اثرات لکوترین‌ها در فرآیند التهاب...............................................................................................  552-1-7-2. مهارکننده‌های لکوترینها:.....................................................................................................................  562-1-7-2-1. آنتی‌اکسیدانها:...................................................................................................................................  562-1-7-2-2. شلات کننده‌های آهن:....................................................................................................................  572-1-7-2-3. مهار کننده‌های رقابتی:...................................................................................................................  58...............................................................................................................  59FLAP. مهارکننده‌های   2-1-7-2-42-1-7-2-5. آنتاگونیست رسپتور لکوترین‌ها:....................................................................................................  602-1-8. مسیرهاغیر آنزیماتیک...............................................................................................................................  612-1-8-1. مسیر ایزوپروستان.................................................................................................................................  612-1-8-2. مالون دی آلدهید...................................................................................................................................  642-1-8-4.3 هیدروکسی نوننال 4-Hydroxynonenal   ..........................................................................  652-1-8-4. نقش سوپراکسید و نیتریک اکسید در فرآیندهای التهابی...........................................................  66بخش دوم:مطالعات دیگران دراین زمینه2-2-1. بررسی مطالعات دیگران در این زمینه.................................................................................................... 702-2-2. مهار کننده‌های همزمان COX/LOX :............................................................................................  712-2-2-1.NSAID ‌های اصلاح شده: ...............................................................................................................  712-2-2-2. مشتقات ان-آریل فتالیمیدها:................................................................................................................71فصل سوم: مواد وروشها3-3.مراحل فارماکولوژیک......................................................................................................................................... 763-3-1.حیوانات..........................................................................................................................................................  763-3-2.تهیه‌ی نمونه‌ها جهت انجام تست‌های فارماکولوژیک...........................................................................  763-3-3.اثرات ضد التهابی..........................................................................................................................................  773-3-5.انالیز اماری داده ها.........................................................................................................................................78فصل چهارم: نتایجفصل پنجم: بحث و نتیجهگیریبحث و نتیجه گیری................................................................................................................................................  94 خلاصه انگلیسی.......................................................................................................................................................99 منابع..........................................................................................................................................................................101  عنوان                                          فهرست جداول                                           صفحه  جدول 1. مقایسه درصد مهار ضد التهابی مشتقات در ساعت 1 الی 4 ...........................................................91جدول2. بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات سنتز شده.....................................................................................92عنوان                                      فهرست نمودارها                                          صفحه نمودار شماره 1. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق  4-Fluroبا ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل................................................................................................................................................................80نمودار شماره 2. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 2,6 di-Chloro  با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل...........................................................................................................................................81نمودار شماره 3. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق  4-Fluroبا ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل................................................................................................................................................................82نمودار شماره 4.مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 4-Chloro  با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل..........................................................................................................................................83نمودار شماره 5. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق  2-Chloroبا ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل..........................................................................................................................................84نمودارشماره6. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 2-Fluro  با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل..................................................................................................................................................................85نمودار شماره 7. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 3-Chloro با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل..........................................................................................................................................86نمودار شماره 8. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق Furanبا ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل..................................................................................................................................................................87نمودار شماره 9. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق Pirazol با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل..................................................................................................................................................................88نمودار شماره 10. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق4-Nitro  با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل..........................................................................................................................................89نمودار شماره 11. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 12(pirazol) با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل...........................................................................................................................................90 عنوان                                          فهرست تصاویر                                        صفحه
 شکل 2-1.مسیرهای اصلی سنتز ایکوزانوئیدها......................................................................................................14شکل 2-2. اثرات پروستاگلاندین‌های تولید شده توسط COX-1 و COX-2...........................................15شکل 2-3. دو مرحله‌ی ابتدایی بیوسنتز پروستانوئیدها.......................................................................................16شکل 2-4. مسیر سیکلواکسیژناز...............................................................................................................................17شکل2-5.  ساختار عمومی پروستاگلاندینها...........................................................................................................18شکل 2-6.ساختمان سه بعدی آنزیم سیکلواکسیژناز............................................................................................24شکل 2-7. طرح شماتیک جایگاه های فعال cox-1و cox-2.........................................................................26شکل 2-8. نقش کلیدی جایگزینی  اسید آمینه ی والین به جای ایزولوسین درcox-2 و افزایش حساسیت cox-2 در  مهار اختصاصی توسط سلکوکسیب...................................................................................................28شکل 2-9. مقایسه ی جایگاه فعال سیکلو اکسیژنازی cox-1و cox-2........................................................29شکل 2-10. ساختمان مولکولی sc-558..............................................................................................................31شکل 2-11. ساختار کریستالی کمپلکس cox-1 با فلوربی پروفن و cox-2 باsc-558......................32شکل2-12. ساختار مشتقات سالیسیلیک اسید.....................................................................................................34شکل 2-13. ساختار مشتقات آریل و هترو آریل استیک اسید..........................................................................35شکل2-14. ساختار مشتقات آریل پروپیونیک اسید.............................................................................................36شکل 2-15 .ساختار مشتقات فنامات......................................................................................................................36شکل 2-16.ساختار مشتقات انولیک اسید..............................................................................................................37شکل 2-17.واکنش انولیزاسیون ..............................................................................................................................37شکل 2-18.نقش های فیزیولوژیک پروستانوئید ها در بدن................................................................................45شکل 2-19.آسیب اولیه و ثانویه توسط NSAIDs............................................................................................47شکل2-20. دو مهار کننده ی اختصاصی cox-2...............................................................................................49شکل 2-21.طبیعت رادیکالی واکنش تشکیل 5-HPETE..............................................................................52شکل 2-22. مسیر لیپوکسیژناز.................................................................................................................................53شکل (2-23).................................................................................................................................................................57شکل(2-24)..................................................................................................................................................................57شکل(2-25)...................................................................................................................................................................58شکل(2-26)...................................................................................................................................................................59شکل(2-27)...................................................................................................................................................................59شکل(2-28)...................................................................................................................................................................60شکل(2-29)شمای کلی از مسیرهای آنزیماتیک و غیر آنزیماتیک آراشیدونیک اسید.................................61شکل(2-30)شمایی از تشکیل تعدادی از ایزوپروستان ها...................................................................................62شکل(2-31)تشکیل ایزوپروستان‌ها از آراشیدونیک اسید....................................................................................62شکل(2-32)F3-isoprostane..............................................................................................................................64شکل(2-33)مراحل لیپید پراکسیداسیون و تشکیل مالون دی آلدهید............................................................65شکل(2-34)4-هیدروکسی نوننال............................................................................................................................66شکل(2-35)شمایی از NO و سوپراکسید و تولید پراکسی نیتریت.................................................................67شکل (2-36) تصویری از تخریب سلولی ایجاد شده بر اثر پراکسی نیتریت تولید شده بوسیله‌ی سوپر اکسید و NO.............................................................................................................................................................................68شکل (2-37) شکل مربوط به ترکیبات مشابه ترکیبات بررسی شده...............................................................71شکل (2-38) تالیدوماید.............................................................................................................................................72شکل (2-39) فتالیمید...............................................................................................................................................72شکل (2-40) نحوه سنتز ترکیبات مورد بررسی....................................................................................................73شکل (2-41) ترکیبات مورد آزمایش به ترتیب از سمت چپ به راست از شماره 1-9 و 3 ترکیب 10و11و12.....................................................................................................................................................................74شکل (3-1) گاواژ موش صحرایی..............................................................................................................................76شکل (3-2) نحوه گرفتن موش صحرایی.................................................................................................................77  خلاصه فارسی گروهی از مشتقات N- آریل فتالیمید برای بررسی فعالیت ضد التهابی مورد ارزیابی قرار گرفتند.داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی به عنوان ضد درد و ضد التهاب محسوب میشوند و مکانیسم اولیه آنها مهار آنزیم سیکلواکسیژناز است. سیکلواکسیژناز آنزیم کلیدی در تهیه پروستاگلاندین و ترومبوکسان است و این محصولات سیکلواکسیژناز مدیاتورهای مهم در درد,تب و التهاب هستند.در این پروژه برای سنجش پاسخ ضد التهابی مشتقات جدید N- آریل فتالیمید از تست Carrageenan induced rat Paw edema استفاده می شود.ادم از طریق تزریق زیر جلدی 0.1ml از محلول   کاراژینان که در نرمال سالین حل شده است به کف پای راست موش صحرایی نیم ساعت بعد از گاواژ دوزهای مختلف مشتقات (تست) ایجاد می شود و سپس ضخامت کف پا، بخش داخلی تا خارجی توسط کولیس دیجیتال به فاصله زمانی 5/0، 1، 2، 3، 4 و 5 ساعت بعد از تزریق کاراژینان اندازه گیری می شود و ادم توسط تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق کاراژینان اندازه گیری می شود.اثر ضد التهابی توسط درصد مهار ادم توسط فرمول زیر محاسبه می گردد: : تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق (گروه کنترل): تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق (گروه تست) البته یک گروه به عنوان گروه کنترل نیز داریم که فقط کاراژینان را به کف پای موش تزریق کرده و قطر التهاب را در زمان های 0.5، 1، 2، 3، 4 و 5 ساعت بررسی می کنیم.گروه دیگر که به عنوان گروه استاندارد هستند که شامل 5 ترکیب (دیکلوفناک، ایندومتاسین، آسپرین، بروفن و مفنامیک اسید) می باشند به مقدار  به صورت خوراکی به موش داده می­شود.
  • ضرورت و اهمیت موضوع
تلاش برای دستیابی به داروهای ضد التهاب جدید با هدف افزایش کارایی و کاهش عوارض جانبی وجود دارد.سیکلواکسیژناز «COX» آنزیمی است که سنتز پروستاگلاندین از آراشیدونیک اسید «A.A» را کاتالیز می کند.از این جهت مهار فعالیت این آنزیم موجب توقف تولید پروستاگلاندین ها می شود و مهار پروستاگلاندین ها باعث بروز اثرات ضد دردی و ضد التهابی می گردد.(1و2) آنزیم سیکلواکسیژناز به دو ایزوفورم به نامهای-1 COX و COX-2 وجود دارد.COX-1 در بیشتر سلولهای نرمال و بافتها یافت شده وظیفه سنتز پروستانوئیدها را بر عهده دارد که در حفظ فیزولوژی نرمال مخاط گوارش,کلیه و همچنین تنظیم فعالیت پلاکت نقش دارد.(3) آنزیم COX-2 به طور معمول در بافت وجود ندارد به طور عمده با تاخیر آزاد می شود. تنها در هنگام صدمه بافتی و التهابی وارد عمل می گردد.از آن جهت سنتز مشتقات فتالیمید به جهت افزایش اثرات ضد دردی و ضد التهابی مورد توجه قرار گرفته است.(4) تعداد صفحه : 124قیمت : 14000تومان

بلافاصله پس از پرداخت ، لینک دانلود پایان نامه به شما نشان داده می شود

و در ضمن فایل خریداری شده به ایمیل شما ارسال می شود.

پشتیبانی سایت :        09309714541 (فقط پیامک)        info@arshadha.ir

در صورتی که مشکلی با پرداخت آنلاین دارید می توانید مبلغ مورد نظر برای هر فایل را کارت به کارت کرده و فایل درخواستی و اطلاعات واریز را به ایمیل ما ارسال کنید تا فایل را از طریق ایمیل دریافت کنید.

--  -- --

مطالب مشابه را هم ببینید

فایل مورد نظر خودتان را پیدا نکردید ؟ نگران نباشید . این صفحه را نبندید ! سایت ما حاوی حجم عظیمی از پایان نامه های دانشگاهی است. مطالب مشابه را هم ببینید. برای یافتن فایل مورد نظر کافیست از قسمت جستجو استفاده کنید. یا از منوی بالای سایت رشته مورد نظر خود را انتخاب کنید و همه فایل های رشته خودتان را ببینید