پایان نامه دکتری داروسازی: بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید

دانلود متن کامل پایان نامه مقطع کارشناسی ارشد رشته دکتری داروسازی

عنوان : بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید

دانشگاه آزاد اسلامی

واحد علوم دارویی

پایان نامه جهت دریافت درجه دکتری داروسازی

موضوع:

بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات جدید سنتزشده N-آریل فتالامید

اساتید راهنما:

جناب آقای دکتر حامد شفارودی

جناب آقای دکتر احمد رضا دهپور

استاد مشاور:

جناب آقای دکتر اصغر داوود

برای رعایت حریم خصوصی نام نگارنده پایان نامه درج نمی شود

تکه هایی از متن پایان نامه به عنوان نمونه :

(ممکن است هنگام انتقال از فایل اصلی به داخل سایت بعضی متون به هم بریزد یا بعضی نمادها و اشکال درج نشود ولی در فایل دانلودی همه چیز مرتب و کامل است)

فهرست مطالب:

خلاصه فارسی…………………………………………………………………………………………….. 1

فصل اول: کلیات

1- 1.ضرورت و اهمیت موضوع……………………………………………………………………….. 3

1- 2.هدف…………………………………………………………………………………………………..3

فصل دوم: بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه  

بخش اول:بررسی متون                                                                        

2-1-1. مقدمه………………………………………………………………………………………………5

2-1-2. تاریخچه…………………………………………………………………………………………..7

2-1-3. التهاب……………………………………………………………………………………………..7

2-1-3-1. علایم التهاب…………………………………………………………………………………9

2-1-3-2. مدیاتور های التهاب…………………………………………………………………………9

2-1-3-3. پاسخ التهابی………………………………………………………………………………….9

2-1-4. ایکوزانوئیدها…………………………………………………………………………………11

2-1-4-1. تعریف……………………………………………………………………………………….. 11

2-1-4-2. ساختمان و بیوسنتز………………………………………………………………….11

2-1-5. مسیر سیکلواکسیژناز………………………………………………………………………14

2-1-5-1. پروستاگلاندین‌ها………………………………………………………………………..18

2-1-5-1-1. تاریخچه…………………………………………………………………………………. 18

2-1-5-1-2. ساختمان……………………………………………………………………………… 18

2-1-5-2. اثرات بیولوژیک پروستانوئیدها…………………………………………………… 19

2-1-5-2-1. نقش پروستانوئیدها در فرآیند درد و التهاب…………………………………. 21                                                  

2-1-6-3.آنزیم سیکلواکسیژناز و ایزوفرمهای آن……………………………………………21    

2-1-5-3-1.ساختمان بیوشیمیایی ایزوفرم‌های آنزیم سیکلو اکسیژناز………………….22

2-1-5-3-2.ساختمان سه بعدی آنزیم سیکلو اکسیژناز………………………………………23

2-1-5-3-3.جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی…………………………………………………….. 25

2-1-5-3-4.مقایسه‌ی جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی cox-1وcox-2 …………………….

2-1-5-3-5.مقایسه‌ی cox-1 و cox-2 دراتصال به مهارکننده‌های سیکلو اکسیژناز…….29

2-1-5-3-6. بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم cox-1 و مهار کننده…………….. 30

2-1-5-3-7.بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم cox-2-مهار کننده ………………. 31

2-1-6.مهار کننده‌های سیکلواکسیژناز…………………………………………………………… 33

2-1-6-1.مهار کننده‌های کلاسیک (غیرانتخابی)……………………………………………… 34

2-1-6-1-1.طبقه‌بندی ساختمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز…… 34

2-1-6-1-1-1.سالیسیلات‌ها…………………………………………………………………………… 38

2-1-6-1-1-2. آریل آلکانوئیک اسیدها……………………………………………………………..39

2-1-6-1-1-3. N–آریل آنترانیلیک اسید ها (فنامات ها)………………………………………. 40

2-1-6-1-1-4. انوئیک اسیدها (اکسیکامها)……………………………………………………… 41

2-6-1-2.مکانیسم مهار آنزیم سیکلو اکسیژناز توسط مهار کنندگان غیر انتخابی………. 42                         

2-1-6-1-3.کاربردهای درمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز………..43

2-1-6-1-3-1. فعالیت ضد التهابی داروهای ضد التهاب غیر استروئی……………………. 43

2-1-6-1-3-2.اثرات ضد تب داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی…………………………. 44

2-1-6-1-3.عوارض جانبی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز……………. 44

2-1-6-1-4-1. عوارض گوارشی……………………………………………………………………… 45

2-1-6-1-4-2. عوارض پوستی :…………………………………………………………………….. 47

2-1-6-1-4-3. عوارض کلیوی :……………………………………………………………………….. 47

2-1-6-1-4-4. عوارض کبدی :…………………………………………………………………… 48

2-1-6-1-4-5. اثرات داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی بر پلاکت ها……………….. 48

2-1-6-1-4-6. واکنش حساسیت به نور:………………………………………………………   48

2-1-6-2. مهارکننده های انتخابی COX2 ……………………………………………………

2-1-6-2-1. طبقه‌بندی ساختمانی مهار کنندگان انتخابی cox-2 ……………………….

2-1-7. مسیر لیپوکسیژناز…………………………………………………………………….. 50

2-1-8-1. لکوترین‌ها…………………………………………………………………………….. 50

2-1-7-1-1. بیوسنتز…………………………………………………………………………….. 51

2-1-7-1-2. اثرات بیولوژیک لکوترین‌ها…………………………………………………… 54

2-1-7-1-3. اثرات لکوترین‌ها در فرآیند التهاب……………………………………….. 55

2-1-7-2. مهارکننده‌های لکوترینها:…………………………………………………….. 56

2-1-7-2-1. آنتی‌اکسیدانها:…………………………………………………………………. 56

2-1-7-2-2. شلات کننده‌های آهن:……………………………………………………….. 57

2-1-7-2-3. مهار کننده‌های رقابتی:…………………………………………………… 58

2-1-7-2-5. آنتاگونیست رسپتور لکوترین‌ها:………………………………………….. 60

2-1-8. مسیرهاغیر آنزیماتیک………………………………………………………………. 61

2-1-8-1. مسیر ایزوپروستان……………………………………………………………….. 61

2-1-8-2. مالون دی آلدهید……………………………………………………………… 64

2-1-8-4.3 هیدروکسی نوننالHydroxynonenal   ……………………………………..

2-1-8-4. نقش سوپراکسید و نیتریک اکسید در فرآیندهای التهابی………………… 66

بخش دوم:مطالعات دیگران دراین زمینه

2-2-1. بررسی مطالعات دیگران در این زمینه…………………………………………. 70

2-2-2. مهار کننده‌های همزمان COX/LOX :………………………………………………

2-2-2-1.NSAID ‌های اصلاح شده: …………………………………………………….. 71

2-2-2-2. مشتقات ان-آریل فتالیمیدها:……………………………………………………71

فصل سوم: مواد وروش‌ها

3-3.مراحل فارماکولوژیک…………………………………………………………………. 76

3-3-1.حیوانات………………………………………………………………………………. 76

3-3-2.تهیه‌ی نمونه‌ها جهت انجام تست‌های فارماکولوژیک……………………….. 76

3-3-3.اثرات ضد التهابی………………………………………………………………….. 77

3-3-5.انالیز اماری داده ها……………………………………………………………………78

فصل چهارم: نتایج

فصل پنجم: بحث و نتیجه‌گیری

بحث و نتیجه گیری…………………………………………………………………………. 94

خلاصه انگلیسی…………………………………………………………………………….99

منابع………………………………………………………………………………………………101

چکیده:

گروهی از مشتقات Nآریل فتالیمید برای بررسی فعالیت ضد التهابی مورد ارزیابی قرار گرفتند.داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی به عنوان ضد درد و ضد التهاب محسوب میشوند و مکانیسم اولیه آنها مهار آنزیم سیکلواکسیژناز است. سیکلواکسیژناز آنزیم کلیدی در تهیه پروستاگلاندین و ترومبوکسان است و این محصولات سیکلواکسیژناز مدیاتورهای مهم در درد,تب و التهاب هستند.

در این پروژه برای سنجش پاسخ ضد التهابی مشتقات جدید Nآریل فتالیمید از تست Carrageenan induced rat Paw edema استفاده می شود.

ادم از طریق تزریق زیر جلدی 0.1ml از محلول کاراژینان که در نرمال سالین حل شده است به کف پای راست موش صحرایی نیم ساعت بعد از گاواژ دوزهای مختلف مشتقات (تست) ایجاد می شود و سپس ضخامت کف پا، بخش داخلی تا خارجی توسط کولیس دیجیتال به فاصله زمانی 5/0، 1، 2، 3، 4 و 5 ساعت بعد از تزریق کاراژینان اندازه گیری می شود و ادم توسط تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق کاراژینان اندازه گیری می شود.

اثر ضد التهابی توسط درصد مهار ادم توسط فرمول زیر محاسبه می گردد:

Tc: تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق (گروه کنترل)

Tt: تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق (گروه تست)

البته یک گروه به عنوان گروه کنترل نیز داریم که فقط کاراژینان را به کف پای موش تزریق کرده و قطر التهاب را در زمان های 0.5، 1، 2، 3، 4 و 5 ساعت بررسی می کنیم.

گروه دیگر که به عنوان گروه استاندارد هستند که شامل 5 ترکیب (دیکلوفناک، ایندومتاسین، آسپرین، بروفن و مفنامیک اسید) می باشند به مقدار به صورت خوراکی به موش داده می­شود.

فصل اول: کلیات

1-1- ضرورت و اهمیت موضوع

تلاش برای دستیابی به داروهای ضد التهاب جدید با هدف افزایش کارایی و کاهش عوارض جانبی وجود دارد.سیکلواکسیژناز «COX» آنزیمی است که سنتز پروستاگلاندین از آراشیدونیک اسید «A.A» را کاتالیز می کند.از این جهت مهار فعالیت این آنزیم موجب توقف تولید پروستاگلاندین ها می شود و مهار پروستاگلاندین ها باعث بروز اثرات ضد دردی و ضد التهابی می گردد.(1و2) آنزیم سیکلواکسیژناز به دو ایزوفورم به نامهای-1 COX و COX-2 وجود دارد.COX-1 در بیشتر سلولهای نرمال و بافتها یافت شده وظیفه سنتز پروستانوئیدها را بر عهده دارد که در حفظ فیزولوژی نرمال مخاط گوارش,کلیه و همچنین تنظیم فعالیت پلاکت نقش دارد.(3) آنزیم COX-2 به طور معمول در بافت وجود ندارد به طور عمده با تاخیر آزاد می شود. تنها در هنگام صدمه بافتی و التهابی وارد عمل می گردد.از آن جهت سنتز مشتقات فتالیمید به جهت افزایش اثرات ضد دردی و ضد التهابی مورد توجه قرار گرفته است.(4)

2-1- هدف

در طی این تحقیق اثر ضدالتهابی مشتقات جدیدسنتز شده Nآریل فتالیمید با اثر احتمالی مهار همزمان سیکلواکسیژناز و لیپوکسیژناز بررسی شده‌اند.این گروه‌های فارماکوفور با هدف بالا بردن اثرات درمانی و کاهش عوارض جانبی می‌باشند.

فصل دوم: بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه

بخش اول: بررسی متون

1-1-2- مقدمه

داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs) از پرمصرف‌ترین ترکیبات در درمان درد و التهاب می‌باشند. سابقه مصرف داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs) توسط بشر به 3500 سال پیش باز می‌گردد.(5)این داروها از پر مصرف‌ترین دسته‌های دارویی بوده و در درجه اول در درمان درد و التهاب به ویژه آرتریت روماتوئید مورد استفاده قرار می‌گیرند. اولین NSAID(آسپرین) که همچنان مورد مصرف است، بیش از یک قرن است که به عنوان دارو معرفی شده است. (6) مکانیسم مولکولی آسپرین و سایرNSAID ها اولین بار در دهه 1970 روشن گردید و مشخص شد این داروها اثر ضد التهابی خود را از طریق مهار آنزیم سیکلواکسیژناز (COX) اعمال می‌کنند. آنزیم سیکلواکسیژناز سنتز PGG2 را از آراشیدونیک اسید و تبدیل آن به PGH2 که پیش‌ساز تمامی پروستانوئیدها می‌باشد، کاتالیز می‌کند.

این مکانیسم عمل NSAIDها اثرات مفید ضد التهابی، ضد تب و ضد درد و همچنین عوارض جانبی بر دستگاه گوارش را به خوبی توضیح می‌دهد. متأسفانه بیمارانی که به مدت طولانی از NSAIDها استفاده می‌کنند، از مشکل آسیب گوارشی و در شرایط وخیم از خونریزی و زخم‌های گوارشی رنج می‌برند. از دیگر عوارض این داروها در بعضی بیماران می‌توان به اختلال در عملکرد کلیه، طولانی شدن زمان خونریزی و همچنین انقباض شدید عضلات صاف تنفسی اشاره کرد. (7)

مهار آنزیم سیکلواکسیژناز توسط داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی، علاوه بر این که سنتز پروستاگلاندین‌های محافظ (محصولاتCOX–1 ) را مهار می‌نماید، افزایش متابولیسم آراشیدونیک اسید در مسیر لیپوکسیژناز را نیز به همراه دارد. در مطالعه‌ای که روی سلولهای استئوبلاست انسانی انجام شد، مشخص گردید که استفاده طولانی مدت از یک مهار کننده‌ی COX به نام NS398 باعث افزایش سطح LTB4 به میزان4 برابر مقدار اولیه می‌شود.(8)

با توجه به نقشی که لکوترین‌ها در فرآیندهای درد و التهاب دارند، افزایش این ترکیبات در ضمن استفاده از NSAIDها علاوه بر کاهش اثرات ضد درد و التهاب این داروها، سبب افزایش عوارض جانبی بخصوص عوارض گوارشی این داروها می‌شود.

به عنوان مثال، لکوترین‌هایی مانند LTC4 دارای اثرات انقباضی روی عروق مخاط معده هستند و با این کار جریان خون این قسمت را کاهش می‌دهند و سبب آسیب بافتی می‌شوند.

LTB4 نیز با تحریک انفیلتراسیون لکوسیت‌ها به منطقه آسیب‌دیده در بافت مخاطی باعث افزایش آسیب بافتی می‌شود و با آزاد کردن پروتئازها و رادیکال‌های آزاد و دگرانوله کردن سلولهای التهابی سبب نکروز بافتی می‌گردد.(9) علاوه بر آن کینین‌ها و نوروپپتیدها و هیستامین‌ها نیز در محل آسیب نسجی آزاد می‌شوند. تحریک غشای نوتروفیل‌ها نیز منجر به تولید بنیان‌های آزاد مشتق از اکسیژن می‌شود. آنیون سوپراکسید از طریق احیای اکسیژن مولکولی ساخته می‌شود و قادر است تولید سایر مولکولهای واکنشی مثل هیدروژن پراکسید و رادیکال‌های هیدروکسیل را تحریک نماید. تداخل این مواد با اسید آراشیدونیک منجر به تولید مواد کموتاکتیک شده و فرایند التهاب را تداوم می‌بخشد.(10)

بنابراین داروهایی که بتوانند همزمان هر دو مسیر ( سیکلواکسیژناز و لیپواکسیژناز) را مهار کنند، و یا اینکه خاصیت گرفتن سوپراکسیدرا داشته باشند یا به عبارتی superoxide scavenger باشند می‌توانند آثار درمانی قویتر و عوارض جانبی کمتری داشته باشند. (11 و 12).

2-1-2- تاریخچه

از دوران باستان تا قرن 19، ترکیباتی از مواد گیاهی حاوی سالیسیلات به ویژه پوست درخت بید در درمان تب و درد مصرف می‌شدند.(13) جزء فعال پوست درخت بید، یک گلیکوزید تلخ به نام سالیسین است که در اثر هیدرولیز به گلوکز و سالیسیلیک اسید تبدیل می‌شود.(14)

در سال 1875 سدیم سالیسیلات به عنوان ضد تب برای درمان تب روماتوئیدی معرفی گردید.(15) پس از اثبات اثرات ضد التهابی استیل سالیسیلیک اسید این ترکیب در سال 1899 تحت عنوان آسپرین به دنیای پزشکی معرفی گردید. این ترکیب هنوز هم به میزان وسیعی در درمان درد، تب و التهاب استفاده می‌شود. در دهه‌های بعد چندین NSAID دیگر مانند فنیل بوتازون (1949)، ایندومتاسین (1963) و ایبوپروفن (1969) گسترش یافتند اما کشف مکانیسم عمل این داروها تا سال 1971 ناشناخته ماند.(16)

در این سال Sir John Vane آنزیم سیکلواکسیژناز را به عنوان هدف مولکولی مشترک تمامی این ترکیبات معرفی کرد.(17)

Needleman مشاهده کرد که مقدار آنزیم سیکلواکسیژناز (COX) در بافت‌های التهابی به میزان قابل توجهی بالاتر از مقدار آن در بافت‌های طبیعی است.از طرفی بعدها مشخص شد که لیپوپلی ساکارید موجود در اندوتوکسین به طور قابل توجهی باعث تحریک فعالیت آنزیم سیکلواکسیژناز و به دنبال آن تولید پروستاگلاندین در مونوسیت‌ها می‌گردد.(18)

مطالعات بعدی در این زمینه نشان داد که دگزامتازون و یا سایتوکین‌های ضدالتهابی می‌توانند جلوی سنتز پروستاگلاندین‌ها را از طریق مهار بیان ژنی آنزیم سیکلواکسیژناز که لیپوپلی ساکارید موجب القاء آن شده بود را بگیرند.(19) به دنبال این مشاهدات Needleman و همکارانش پیشنهاد کردند که آنزیم سیکلواکسیژناز دارای ایزوفرم ثانویه و قابل القایی (COX– 2) نیز می‌باشد. از سوی دیگر اخیراً Dansimmons و همکارانش کشف گونه جدیدی از آنزیم سیکلواکسیژناز را با عنوانCOX– 3 گزارش کرده‌اند که می‌تواند هدف درمانی استامینوفن و دیگر داروهای ضد تب و ضد درد باشد.

3-1-2- التهاب

هنگامی که آسیب بافتی بر اثر باکتری‌ها و ضربه‌ها یا تروما و مواد شیمیایی و گرما یا هر پدیده‌ی دیگر به وجود می‌آید و مواد متعددی که توسط بافت‌های آسیب‌دیده آزاد می‌شوند موجب بروز تغییرات ثانویه بسیار شدیدی در بافت‌ها می‌گردند. تمامی این مجموعه تغییرات بافتی التهاب یا آماس inflammation نامیده می‌شود. در واقع التهاب پروسه‌ای است که در طی آن گلوبولهای سفید از ورود عفونت و عوامل خارجی نظیر باکتری و ویروس به بدن جلوگیری می‌کنند. زمانی که التهاب رخ می‌دهد برای محافظت از بدن مواد شیمیایی از گلبول‌های سفید به داخل خون و یا بافت‌های تحت تاثیر قرار گرفته آزاد می‌شوند. این آزاد شدن مواد شیمیایی جریان خون را به ناحیه‌ی زخم و عفونت افزایش می‌دهد. و ممکن است منجر به سرخی و گرمی شود. برخی از انواع مواد شیمیایی منجر به تراوش مایع به بافتها می‌شوند که این امر خود منجر به تورم می‌گردد. این روند محافظتی ممکن است اعصاب را تحریک کرده و موجب درد نیز بشود. (23 و 24)

تعداد صفحه : 123

قیمت : چهارده هزار تومان

بلافاصله پس از پرداخت ، لینک دانلود پایان نامه به شما نشان داده می شود

و در ضمن فایل خریداری شده به ایمیل شما ارسال می شود.

پشتیبانی سایت :        09124404335        info@arshadha.ir

در صورتی که مشکلی با پرداخت آنلاین دارید می توانید مبلغ مورد نظر برای هر فایل را کارت به کارت کرده و فایل درخواستی و اطلاعات واریز را به ایمیل ما ارسال کنید تا فایل را از طریق ایمیل دریافت کنید.

شماره کارت :  6037997263131360 بانک ملی به نام محمد علی رودسرابی

11

مطالب مشابه را هم ببینید

فایل مورد نظر خودتان را پیدا نکردید ؟ نگران نباشید . این صفحه را نبندید ! سایت ما حاوی حجم عظیمی از پایان نامه های دانشگاهی است. مطالب مشابه را هم ببینید. برای یافتن فایل مورد نظر کافیست از قسمت جستجو استفاده کنید. یا از منوی بالای سایت رشته مورد نظر خود را انتخاب کنید و همه فایل های رشته خودتان را ببینید

2 پاسخ

بخش دیدگاه ها غیر فعال است.